Fullmetal Alchemist, 20. yüzyılın başlarında, alternatif bir dünyada, Amestris isimli bir ülkede geçen bir fantastik mangadır. Bu alternatif dünyada abartılmış bir simya bilimi ağırlıklı olarak kullanılmaktadır ve gerçek hayatta görülmeyen ayrı fantastik bir olgudan bahsedilmektedir. Gerçek hayat simyacılarının daha düşük metalleri altına dönüştürme teşebbüsleri vardı. Dizinin kurgusal dünyasında, simya, dönüşüm çemberleri kullanılarak bir maddeyi başka bir maddeye dönüştürme bilimidir; gerçek-dünya bilimi temel alınarak ve sihir de eklenerek oluşturulan bu simyanın kullanımı sınırsızdır. Yetenekli simyacılar, State Alchemist (Devlet Simyacısı) olup Amestris askeriyesinin Devlet Simyacıları’na katılabilmek için sınava başvurabilirler. Edward ve Alphonse Elric Amestris ülkesinin Resembool köyünde yaşamaktadırlar. Babaları Hohenheim, yetenekli bir simyacı, Edward çok küçükken ve Alphonse daha bebekken evden ayrılmıştır. Yıllar sonra anneleri Trisha Elric’i ölümcül bir hastalıkta kaybetmişlerdir. Annelerinin ölümünden sonra, onlara simya öğretecek bir Sensei (öğretmen) buluncaya kadar Winry ve onun babaannesiyle yaşarlar. Eğitimlerini tamamladıktan sonra, babalarının notları arasında buldukları dönüşüm çemberi ile annelerini yeniden canlandırma isteği içinde eve dönerler. Bununla beraber, bu girişim başarısız olur, biçimsiz et ve kemik yığınıyla sonuçlanır ve Edward’ın sol bacağına, Alphonse’un da tüm vücuduna mal olur. Kardeşini kurtarmak için ümitsiz bir çabayla Edward, sağ kolunu kurban eder ve kardeşinin ruhunu bir zırha mühürler. Bundan sonra, Edward’ın sol bacağı ve sağ kolunun yerine Automail, bir çeşit gelişmiş protez uzuv, takılır. Aslen Japonca’da “Fullmetal” tabiri inatçı birini tanımlamak için kullanılır. Seride, küçük karakterler tarafından, “Fullmetal” ismi Ed’in automail kolu ve bacağına veya Al’in zırhına yorulur. Altıncı mangada ortaya çıkar ki; bir simyacı Devlet Simyacısı olduğu zaman ona özel bir isim veriliyordur ve Ed’in ki de onu Fullmetal Alchemist (Metal Simyacı) yapan Fullmetal’dir. Elric kardeşler Roy Mustang isimli bir Devlet Simyacısı, çocukların babalarını aramak hakkında (babalarının dikkatini çekip eve döndürmek ümidiyle) gönderdikleri mektuplara cevaben başarısız geçen insan dönüştürmesi esnasında gelir. (Bu olay mangada farklı gelişir. Mustang, Ishbal’deki katliamdan sonra görevi bırakan birçok Devlet Simyacısı’nın yerine yeni Devlet Simyacıları bulma görevindedir. Askeriye kayıtlarındaki bir baskı hatası Mustang’i 31 yaşındaki Edward Elric’i aramak için Resembool’a gönderir. Onun yerine 11 yaşında sakat birini bulunca dehşete düşer fakat ne olursa olsun asker toplama emrini de yerine getirmelidir.) Çocukların simyadaki yeteneklerini görünce Mustang, amaçlarını başarmanın yolunun Devlet Simyacısı olmaktan geçtiğini söyler ve kendisi için çalışmalarını teklif eder. Adamın teşvikiyle Edward, Devlet Simyacılar’ının kaynaklarından faydalanarak kendisinin ve Alphonse’un kaybettiklerini nasıl geri alabileceklerini araştırabilmek için Devlet Simyacısı olacağını beyan eder. Kardeşler sonradan Felsefe Taşı’nı öğrenirler ve onu araştırmak diğer bir değişle vücutlarını geri kazanabilmek için yola çıkarlar. Yol boyunca Felsefe Taşı’nın hiçbir zaman bilmek istemeyecekleri sırlarını keşfederler ve ayrıca onu elde edebilmek için yapamayacakları hiçbir şey olmayan insanlarla karşılaşırl